Resorcinol – thành phần sáng da đáng ngạc nhiên

1. Ức chế tyrosinase trong điều trị rối loạn sắc tố
   1. Hoạt động của tyrosinase
   2. Điểm chưa hợp lý trong nghiên cứu tyrosinase trước đây
   3. Nghiên cứu tyrosinase người
2. Resorcinol và các hợp chất liên quan
   1. Resorcinol và các hợp chất liên quan trong ức chế tyrosinase
   2. Tính chất của từng hợp chất và các nghiên cứu liên quan
      1. Resorcinol
      2. Hexylresorcinol
      3. Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol (ITR) (Thiamidol)
      4. Các hợp chất còn lại
3. Tóm tắt
   1. Tóm tắt
   2. Lưu ý to bự
4. Sản phẩm tham khảo
5. Reference

Ngày càng nhiều hoạt chất có khả năng làm sáng mới được phát hiện, trong đó Resorcinol và các dẫn xuất của nó nhận được sự quan tâm lớn do khả năng ức chế tyrosinase mạnh mẽ. Vậy sự thật như thế nào? Hãy cùng tìm hiểu qua bài viết này nhé

Vai trò của tyrosinase trong quá trình tạo ra sắc tố da – Melanogenesis đã được đề cập trước đây trong blog trong các bài liên quan đến hoạt chất làm trắng/ sáng da (ví dụ như bài Kojic acid gần đây) nên mình sẽ trích dẫn lại phần này:

Có hơn 80 gen liên quan đến việc sản xuất và điều hòa sắc tố melanin. Quá trình sinh tổng hợp melanin được kiểm soát bởi các con đường tín hiệu ngoại bào khác nhau, do đó các tín hiệu được truyền đi như một dòng thác. Nguyên bào sợi được báo cáo là có liên quan đến tín hiệu này. Giai đoạn đầu của quá trình sản xuất melanin có thể xảy ra trên da bởi các cơ chế di truyền phức tạp, các yếu tố bên trong và bên ngoài như lão hóa và bức xạ tia cực tím và nó có thể dẫn đến những thay đổi đáng kể trong quá trình tổng hợp melanin nguyên chất [1]

Melanin được tổng hợp bởi các tế bào hắc tố (melanocyte) ở lớp dưới cùng của thượng bì. Tế bào hắc tố được phân loại trong loại tế bào đuôi gai chuyên biệt nằm giữa các tế bào sừng biểu bì và chúng đóng vai trò chính sản xuất melanin trong một bào quan gọi là melanosomes, và do đó lây lan sang các tế bào sừng xung quanh. Mỗi tế bào hắc tố melanocyte tiếp xúc với các melanosome trong các giai đoạn khác nhau của tế bào đuôi gai và được phân bố trong nhiều tế bào sừng. Melanins là các polyme phức hợp có nguồn gốc từ tyrosine và các chất trung gian khác. Chúng biến đổi thành eumelanin màu nâu đen và pheomelanin màu đỏ vàng thông qua một quá trình oxy hóa nhiều giai đoạn và các phản ứng phức tạp gây ra sự biến đổi màu sắc ở cơ thể người. Tyrosinase (enzyme quan trọng trong quá trình hình thành melanin) chứa ion đồng ở vị trí hoạt động. Khi tiếp xúc với tia UV, ion đồng “ra lệnh” cho tyrosinase hoạt động mạnh hơn.

Melanogenesis (quá trình kích hoạt sắc tố trong da) là một quá trình được kiểm soát bởi tyrosinase và protein liên quan đến tyrosinase – TRP-1 và TRP-2 (tyrosinase related protein). Tyrosinase đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra melanin bằng cách hydroxyl hóa tyrosine thành dihydroxyphenylalanin (DOPA), tiếp theo là quá trình oxy hóa DOPA thành DOPA Quinone.

=> Do đó, ức chế tyrosinase là một phương pháp phổ biến có thể giúp giảm sắc tố da và là mục tiêu được nhắm đến phổ biến khi điều trị sắc tố da [1,2].

*Tuy vậy, cần làm rõ là có nhiều yếu tố liên quan đến giảm sắc tố da, và ức chế tyrosinase chỉ là một trong những cách phổ biến nhất. Ngoài ức chế tyrosinase thì một số yếu tố khác có thể giúp giảm sắc tố, ví dụ như trong trường hợp của hydroquinone, ngoài khả năng ức chế tyrosinase, hydroquinone còn có đặc tính gây độc tế bào hắc tố từ đó là một chất ức chế quá trình hình thành sắc tố hiệu quả [2]

Đã có nhiều chất ức chế tyrosinase đã được xác định, nhưng hầu hết trong số đó thiếu hiệu quả lâm sàng – khi dùng thực tế lên da lại không có hiệu quả tốt, vì khả năng ức chế tyrosinase của chúng được xác định bằng cách sử dụng tyrosinase nấm [2]

Như trong nghiên cứu [2] cho rằng hiệu quả lâm sàng không đạt yêu cầu của các chất ức chế tyrosinase là do những hợp chất đó được thử nghiệm chỉ sử dụng tyrosinase được phân lập từ nấm Agaricus bisporus (viết tắt: mTyr), là một loại tyrosinase sẵn có trên thị trường. Các hoạt động xúc tác và đặc tính của mTyr đã được chứng minh là có khác biệt đáng kể so với enzyme Tyrosinase của động vật có vú. Khi các nhà nghiên cứu sử dụng tyrosinase tái tổ hợp của người để sàng lọc lại 50.000 hợp chất có khả năng ức chế tyrosinase và so sánh với các thành phần làm sáng da phổ biến thì đã nhận được kết quả bất ngờ: họ tìm thấy được chất ức chế tyrosinase ở người mạnh nhất là các dẫn xuất resorcinyl-thiazole, đặc biệt là chất Thiamidol. Và điều đáng chú ý là khi thử nghiệm chất này với tyrosinase của nấm thì Thiamidol được xem là một chất ức chế tyrosinase yếu [2].

Từ lý do trên, có thể thấy tyrosinase nấm và tyrosinase của người khác nhau, dẫn đến một số chất được xem là có khả năng ức chế tyrosinase nấm cao lại chưa chắc ức chế tyrosinase của người tốt.

Tyrosinase của người rất khó khăn để thu thập. Cấu trúc ba chiều của một số tyrosinase gần đây đã được khám phá, như cấu trúc của mTyr và của hai enzyme vi khuẩn từ Streptomyces castaneoglobisporus và Bacillus megaterium. Ngược lại, rất ít thông tin về cấu trúc có sẵn của Tyrosinase của người (human tyrosinae – hTyr), chủ yếu là do khó khăn đáng kể trong việc thu thập hTyr từ các nguồn tự nhiên. Gần đây, một vài nhóm nghiên cứu đã phát triển các hệ thống hiệu quả hơn trong việc nghiên cứu hTyr, nhưng dữ liệu về cấu trúc ba chiều của hTyr hoặc dữ liệu về động học của chất ức chế hTyr vẫn bị thiếu [2]. Trong nghiên cứu 2, tác giả sử dụng tyrosinase tái tổ hợp của người theo những nghiên cứu mới về các hệ thống biểu hiện tyrosinase hiệu quả hơn để sàng lọc 50000 hợp chất có khả năng ức chế tyrosinase và so sánh với các thành phần làm trắng da phổ biến. Họ cũng đánh giá tác động của các hợp chất làm trắng phổ biến như Hydroquinone, arbutin, kojic acid đối với hoạt động của hTyr và so sánh hiệu quả của chúng với các hợp chất mới được xác định dựa trên hTyr mới thay vì mTyr. Trong các lần sàng lọc thì tác giả đã xác định Thiamidol (isobutylamido thiazolyl resorcinol, hay N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide) là một chất ức chế hTyr mạnh và họ thấy rằng nó là một chất ức chế hiệu quả và an toàn đối với tình trạng gia tăng sắc tố ở người [2]

Bảng 1: Dữ liệu động học cho các chất ức chế hTyr và/hoặc mTyr và ức chế sản xuất melanin [2]

(Viết tắt: hTyr: tyrosinase người; IC50: nồng độ ức chế tối đa một nửa (nồng độ để đạt được 50% khả năng ức chế); Ki: hằng số chất ức chế; M: mol / L; mTyr: tyrosinase nấm; n.d., không xác định (not determined); no inh: không ức chế)

Theo bảng dữ liệu cho thấy, Thiamidol có chỉ số IC50 thấp nhất, có nghĩa là để ức chế 50% tyrosinase người thì Thiamidol cần nồng độ thấp nhất, sau đó đến các hoạt chất khác thuộc nhóm resorcinol như 4-Butylresorcinol, 4-Hexylresorcinol, 4-Phenylethylresorcinol rồi mới đến Kojic acid, Hydroquinone và Arbutin. Nhưng nếu sử dụng Tyrosinase của nấm thì Thiamidol sẽ bị loại ngay, do đó có thể thấy được sự khác biệt của mTyr và hTyr. Từ bảng này, cũng có thể thấy Kojic acid kém hiệu quả hơn Thiamidol khoảng 500 lần. Hydroquinone và Arbutin lại cho kết quả ức chế hTyr kém. Kojic acid, arbutin và hydroquinone không thể ức chế hoàn toàn hTyr trong phạm vi nồng độ thử nghiệm [2]

Sau đó, nhà nghiên cứu tiếp tục kiểm tra tác dụng ức chế tiềm ẩn của các hợp chất này bằng cách sử dụng mô hình da người 3 chiều. Arbutin cho thấy hiệu quả không quá đáng kể trong việc ức chế sản xuất melanin trong các mẫu da thí nghiệm MelanoDerm. Kojic acid ức chế sản xuất melanin với IC50 là ~ 400 μmol / L, tuy nhiên nó phụ thuộc vào nồng độ khá lớn do dưới 200 μmol / L thì nó chỉ ức chế sản xuất melanin nhẹ (khoảng 5% ở nồng độ 150 μmol / L). Hydroquinone lại cho thấy hiệu quả tố khi kiểm tra trên mô hình da, với IC50 là 15 μmol / L, cho thấy Hydroquinone có có chế ức chế sản sinh melanin khác ngoài cơ chế ức chế tyrosinase. Thiamidol tiếp tục chứng minh được là chất ức chê sản sinh melanin mạnh nhất trong các mẫu thí nghiệm, với IC50 là 0,9 μmol / L [2]

Sau đó, Hydroquinone và Thiamidol được kiểm nghiệm trong môi trường nuôi cấy đơn lớp melanocyte (tế bào hắc tố) trong dài hạn để kiểm tra khả năng đảo ngược của ức chế. 1 μmol/L Thiamidol làm giảm sản xuất melanin xuống dưới 60% sau hai tuần (giảm 40%), hydroquinone chỉ làm giảm sản xuất melanin xuống khoảng 85% (giảm 15%). Tuy nhiên, khi tiếp tục nuôi cấy tế bào hắc tố mà không sử dụng hoạt chất thì các tế bào hắc tố đã bị Thiamidol ức chế nhanh chóng bắt đầu lại quá trình sản xuất melanin và đạt đến mức ban đầu trong 1 tuần. Ngược lại, các tế bào được xử lý bằng hydroquinone không phụ hồi khả năng sản xuất melanin như bàn đầu và quá trình sản xuất melanin vẫn được giữ ở mức 85% so với ban đầu [2]

=> Điều này cho thấy Hydroquinone có thể có cơ chế gây độc tế bào, làm cho tế bào không thể tiếp tục sản sinh melanin. Còn Thiamidol thì không gây độc tế bào, và mặc dù tế bào có thể tiếp tục sản sinh melanin nhưng do Thiamidol an toàn khi sử dụng trên da nên chúng ta có thể sử dụng trong lâu dài để kiểm soát tình trạng tăng sắc tố trên da.

Hiệu quả trên da người của Thiamidol sau đó được kiểm tra trong một thí nghiệm lâm sàng cỡ nhỏ với 17 người tham gia. Những người tham gia cao tuổi được sử dụng sản phẩm chứa 0,2 Thiamidol 2 lần mỗi ngày để điều trị các đốm đồi mồi trên da của họ. Sau 4 tuần điều trị, các đốm đồi mồi được điều trị sáng hơn đáng kể so với các đốm không được điều trị (hình 1a). Sự cải thiện tiếp tục diễn ra trong toàn bộ thời gian điều trị, và sau 12 tuần, một số đốm đồi mồi không thể phân biệt được với vùng da có sắc tố bình thường xung quanh (Hình 1b). Các bức ảnh của cho thấy sự xuất hiện của các đốm đồi mồi được cải thiện rõ rệt của các nhóm đồi mồi được điều trị. Một nghiên cứu tiếp theo cho thấy nồng độ Thiamidol thấp, chỉ cần khoảng 0,1% để làm giảm các đốm đồi mồ [2]

Hình 1. Ảnh hưởng của Thiamidol lên đốm đồi mồi trong nghiên cứu [2]

Như đã trình bày ở trên, Resorcinol và các hợp chất liên quan của nó là một trong những nhóm chất có khả năng ức chế tyrosinase rất mạnh, một số hợp chất ức chế tyrosinase của nấm và của người đều mạnh (như 4-butylresorcinol và Phenylethyl resorcinol [2]), và đặc biệt là Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol (Thiamidol) được xem là chất có khả năng ức chế tyrosinase mạnh nhất trong nghiên cứu [2]

Ngoài khả năng ức chế tyrosinase tốt thì một số hợp chất liên quan Resorcinol còn có khả năng khác như:

– Điều trị bệnh Viêm tuyến mồ hôi mủ (Hidradenitis Suppurativa) [3]

– Cải thiện khả năng lành vết thương [4]

– Chống lão hóa, chống oxy hóa, kháng viêm viêm [5], kháng khuẩn [16]

– khá an toàn [2,5,6,7,8]

Hãy tìm hiểu một số thông tin của từng hợp chất ở mục bên dưới nhé!

Resorcinol (hoặc resorcin) là một hợp chất hữu cơ có công thức C6H4 (OH) 2. Nó là một trong ba benzenediol đồng phân, đồng phân 1,3 (hoặc đồng phân meta). Nó là một chất rắn màu trắng, tan trong nước. Resorcinol là một hóa chất đắt tiền, chỉ được sản xuất ở một số rất ít địa điểm trên thế giới (cho đến nay chỉ có ba nhà máy thương mại được biết là đang hoạt động: ở Hoa Kỳ, Tây Đức và Nhật Bản). [O1]

Resorcinol, ở nồng độ thấp (1% đến 2%), được sử dụng trong nhiều loại thuốc bôi ngoài da có tính sát trùng và tiêu sừng. Đôi khi nó được sử dụng ở nồng độ cao hơn như một chất lột tẩy (peeling) (nồng độ peel thường là 40%) để điều trị mụn trứng cá. Tác dụng toàn thân của resorcinol tương tự như của phenol, đặc biệt là trên hệ thần kinh trung ương. Chúng tôi báo cáo một trường hợp bị lẫn (confusion) sau khi hấp thụ qua da của resorcinol với sự hồi phục tích cực (bôi toàn bộ vùng lưng với sản phẩm có chứa: resorcinol, 80 g; axonge benzoin, 56 g; colloidal silica, 4 g; và zinc oxide, 20 g liên tục 3 ngày để trị mụn lưng) [10]. Ở nồng độ thấp như 2% thì Resorcinol được xem là an toàn khi dùng trên da [9].

Nhiều người cũng lo ngại về ảnh hưởng đến tuyến giáp khi dùng Resorcinol. Tuy nhiên, theo [7] thì trong điều kiện thực tế khi còn người tiếp xúc với resorcinol sẽ không gây ra tác dụng phụ đối với chức năng của tuyến giáp. Ngoài ra, một tác động không mong muốn của Resorcinol là nó có thể gây kích ứng da [5].

Resorcinol vẫn được sử dụng rộng rãi, tuy nhiên Nhật và Canada đã cấm resorcinol trong mỹ phẩm. Còn trang EWG (Environmental working group) đánh giá thành phần này nguy hiểm do có khả năng gây rối loan chức năng tuyến giáp, suy hô hấp, ảnh hưởng hệ thần kinh và gây dị ứng [O2].

Resorcinol cũng được sử dụng để điều trị Viêm tuyến mồ hôi mủ (Hidradenitis suppurativa) bằng cách peel 15% và được đánh giá là khả hiệu quả [3,11]

=> Resorcinol nhìn chung không có nhiều nghiên cứu về khả năng làm trắng da, nhưng nó có khả năng hỗ trợ trị mụn cũng như một số tình trạng liên quan đến da liễu như Hidradenitis suppurativa. Tuy vậy, vấn đề an toàn của chất này cũng khiến cho nhiều người ngại sử dụng nó trên da vì có một số cảnh báo liên quan. Tuy vậy, Resorcinol 2% được xem là an toàn khi dùng lên da [9,O2] và theo bài [7] thì nó cũng ko ảnh hưởng đến tuyến giáp. Tuy nhiên, theo ý kiến cá nhân, có nhiều hợp chất trị mụn hiệu quả nên không cần dùng Resorcinol, và khả năng làm trắng của nó cũng không ấn tượng như các dẫn xuất liên quan của nó, do đó mình sẽ không dùng Resorcinol để trị mụn hay làm trắng da, nên cũng không sợ hãi trước các tác dụng phụ của nó nhiều lắm.

Hexylresorcinol (HR) là một alkylresorcinol (AR), một loại phenolic lipid, có chuỗi n-hexyl gắn vào vị trí 4 của vòng 1,3-dihydroxybenzene. Nó có thể được tổng hợp bằng cách phản ứng resorcinol với hexanoyl chloride với sự có mặt của chất xúc tác acid Lewis. Chất trung gian, hexanoylresorcinol, sau đó được khử thành hexylresorcinol. Sự tinh chế tiếp theo của HR được thực hiện bằng cách, ví dụ, kết tinh sử dụng (các) dung môi thích hợp [5]

Hexylresorcinol là một thành phần đã đạt được trạng thái GRAS (Được công nhận là An toàn) và có hiệu quả như một chất chống hóa nâu để ngăn ngừa melanin ở tôm. HR cũng đã được chứng minh là một chất ức chế rất hiệu quả đối với hiện tượng hóa nâu bề mặt trên nhiều trái cây được cắt ra, chẳng hạn như táo, lê, xoài, v.v.. Khi kết hợp với ascorbic acid, nó có tác dụng hiệp đồng trong việc ngăn ngừa hóa nâu. Từ góc độ sinh lý và sinh học của con người, HR có lẽ là một trong những AR (alkylresorcinol) được nghiên cứu nhiều nhất và nổi tiếng nhất. Nó được báo cáo là có đặc tính gây mê, sát trùng và tẩy giun sán và có thể được sử dụng dạng bôi, ví dụ, trên các vết nhiễm trùng da nhỏ hoặc như một thành phần trong viên ngậm họng. AR được báo cáo là các hoạt động kháng u, kháng khuẩn, kháng nấm và chống ký sinh trùng [5]

HR đã được sử dụng từ lâu. Ghi nhận HR được sử dụng lần đầu tiên là của Tiến sĩ Veader Leonard và các cộng sự của ông tại Trường Vệ sinh và Y tế Công cộng Johns Hopkins ở Baltimore, Maryland. Tiến sĩ Leonard và các cộng sự của ông đang tìm kiếm một chất khử trùng “hoàn hảo”, tiêu diệt tốt vi trùng nhưng vô hại đối với con người. Trong quá trình nỗ lực, họ phát hiện ra rằng HR sở hữu khả năng diệt vi trùng gấp 50 lần carbolic acid tinh khiết. Mặc dù có lịch sử sử dụng lâu đời như một chất khử trùng, gây tê và tẩy giun sán, nhưng chỉ gần đây người ta mới nhận ra công dụng và lợi ích của nó trong lĩnh vực chăm sóc da. Vào năm 2007, công ty Sytheon Ltd đã cho ra mắt Synovea® HR – một phức hợp bảo vệ da có đặc tính làm sáng và đều màu da có bao gồm HR [5].

*Một số tính chất của Hexylresorcinol:

1) Chống lão hóa

HR được xem là có khả năng chống lão hóa do có khả năng ảnh hưởng đến nhiều quá trình liên quan đến lão hóa, ví dụ như Oxy hóa, viêm và glycation. Do bài khá dài nên mình sẽ không đề cập chi tiết, tuy nhiên các bạn có thể xem trong tài liệu [5] – tác giả đã giải thích rõ ràng và cụ thể. Khả năng làm sáng da của nó đáng chú ý hơn nên mình sẽ tập trung vào khả năng này.

2) Làm sáng da, đều màu da

HR đã được phát hiện là có tác dụng làm sáng da đáng kể do tác dụng ức chế mạnh mẽ tyrosinase và peroxidase và tác dụng kích thích tổng hợp glutathione và E-cadherin. HR được cho là có khả năng liên kết trực tiếp với tyrosinase và ức chế hoạt động của enzyme này. Ngoài ra, khi quan sát thấy các đoạn DNA phân mảnh có thể kích thích tổng hợp DNA thì khả năng giảm tổn thương DNA của HA cũng có thể là nguyên nhân ức chế tổng hợp melanin [5].

HR cũng được chứng minh là một chất ức chế tyrosinase vượt trội hơn so với ba chất làm sáng da trên thị trường là Hydroquinone, Kojic acid và chiết xuất cam thảo. Đồng thời, HR được phát hiện là cung cấp khả năng ức chế vượt trội hoạt động peroxidase so với ba chất làm sáng da đã được thử nghiệm. Nghiên cứu đó cũng cho thấy ở nồng độ 10 μg / mL, HR có tác dụng ức chế sản xuất melanin ngoại bào và nội bào lần lượt là 75% và 36% khi so sánh với giả dược. Các nghiên cứu liên quan sử dụng tế bào hắc tố B16 cho thấy tốc độ phát triển của chúng không bị thay đổi đáng kể khi có HR trong thời gian ủ bệnh 72 giờ, cho thấy rằng tác động điều hòa do HR gây ra đối với sự hình thành hắc tố của tế bào hắc tố xảy ra mà không ảnh hưởng đến sự tăng sinh của tế bào. Ngoài ra, tác dụng tổng hợp Glutathione cũng có thể là một trong những tác nhân giúp HR ức chế tổng hợp tế bào hắc tố [5].

HR không có nhiều nghiên cứu lâm sàng quá nổi bật với số lượng lớn người tham gia. Một số nghiên cứu lâm sàng của HR là [5]:

+ Tác giả Chaudhuri đã báo cáo về hiệu quả làm sáng da và độ an toàn của kem dưỡng chứa 0,5% HR so với kem dưỡng chứa 2% Hydroquinone. Nghiên cứu bao gồm 15 bệnh nhân và họ được hướng dẫn bôi kem dưỡng da hai lần/ ngày trong 8 tuần trên vùng da tay bị tăng sắc tố. Kết quả cho thấy, kem dưỡng da chứa 0,5% HR đạt được hiệu quả cải thiện rối loạn sắc tố tương tự như kem dưỡng chứa 2% hydroquinone và cả 2 sản phẩm đều không gây ra tác dụng phụ trong thời gian thử nghiệm

+ Một nghiên cứu khác nghiên cứu hiệu quả của HR 1% trong việc điều trị các đốm sắc tố trên tay của 18 tình nguyện viên. Các tình nguyện viên có độ tuổi từ 42 – 60 và được hướng dẫn thoa kem 2 lần mỗi ngày trên tay. Sau 8 tuần sử dụng thì các đốm tăng sắc tố giảm 60% và từ đó kết luận rằng kem dưỡng chứa 1% HR có khả năng làm đều màu da

+ Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên của Roure nghiên cứu hiệu quả của sản phẩm chứa HR và ascorbic acid-2-glucoside 2 lần mỗi ngày trên 42 người phụ nữ có nếp nhăn, chảy xệ, da xỉn màu và có các đốm sắc tố trên da trong 12 tuần. Sau 8 tuần sử dụng hàng ngày thì kết quả mang lại khả quan: nếp nhắn giảm (vết chân chim giảm 17%, nhăn dưới mắt giảm 19%, nếp nhăn ở má giảm 10%), đốm nâu (giảm độ nâu 11% và giảm số lượng 8%), độ săn chắc cải thiện 26% và ngoài ra cũng làm da đều màu và mịn màng hơn. Những thay đổi này vẫn tiếp tục được cải thiện sau 12 tuần. Đáng tiếc là mình ko tìm đc thông tin về nồng độ của HR trong nghiên cứu này

HR cũng dễ dàng điều chế trong các sản phẩm chăm sóc da nên cũng là một điểm cộng, đặc biệt là ở nồng độ 0,5% – 1% thường được sử dụng trong các nghiên cứu

Hợp chất này (Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol (ITR) (Thiamidol) nhận đc sự quan tâm gần đây (từ 2018 trở lại đây) do khả năng ức chế tyrosinase mạnh nhất trong 5000 hợp chất có khả năng ức chế tyrosinase trong nghiên cứu [2] được thực hiện trên mô hình mô phỏng tyrosinase người, hơn cả Hydroquinone, arbutin và kojic acid.

Ngoài khả năng làm trắng, nó cũng có khả năng bảo vệ da trước tia UV, ngăn ngừa sắc tố da hình thành bởi tia UV như trong bài [12]. Kết quả cho thấy ITR là một tác nhân hiệu quả trong việc ngăn ngừa sự thay đổi sắc tố do chiếu tia UVB và có thể đóng vai trò như một tác nhân đầy hứa hẹn để ngăn ngừa các tình trạng tăng sắc tố khác.

Kể từ 2018 khi phát hiện Thiamidol có khả năng ức chế Tyrosinase tốt thì đã có một số bài nghiên cứu trên da người về thành phần này, ví dụ như bài [13] và [14] và mình sẽ tóm tắt lại nội dung chính của 2 bài này:

+ Nghiên cứu 1 [13]:

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi được thực hiện để đánh giá hiệu quả của Thiamidol (0,2%) so với Hydroquinone (2%) ở 80 phụ nữ bị nám nhẹ đến trung bình (59 người hoàn thành nghiên cứu). Sau 12 tuần, điểm MASI (điểm đánh giá mức độ nám, càng cao thì tình trạng nám càng nặng) được cải thiện đáng kể trên cả 2 bên mặt được điều trị, trong đó điểm MASI của Thiamidol cải thiện tốt hơn Hydroquione. Trong quá trình điều trị, ở bên phía sử dụng Thiamidol thì không gặp hiện tượng MASI tăng lên, trong khi 10% đối tượng gặp tình trạng này ở bên mặt sử dụng Hydroquinone (có một số người khi dùng Hydroquinone sẽ bị sạm da trong 1 thời gian ngắn sau đó sẽ hết). Các tình nguyện viên tham gia đều sử dụng kem chống nắng thường xuyên. Những người tham gia đánh giá Thiamidol tốt hơn trong việc làm giảm cường độ của các đốm đen và cải thiện tổng thể của chúng và đồng thời Thiamidol cũng được dung nạp tốt trong suốt quá trình nghiên cứu

Hình 2. Ảnh bên mặt sử dụng Thiamidol của các bệnh nhân ở tuần 0 (baseline), tuần 4, 8 và 12 [13]

+ Theo nghiên cứu 2 [14] thì:

Nghiên cứu 14 được thực hiện để xác định tần suất sử dụng Thiamidol hàng ngày tối ưu, cụ thể là so sánh giữa routine sử dụng 4 lần Thiamidol mỗi ngày so với chỉ 2 lần mỗi ngày (có nghĩa là, trong routine 4 lần có serum, kem dưỡng và kem chống nắng có chứa thiamidol và 1 ngày người dùng sáng sẽ dùng 2 lần (serum + kem chống nắng) và tối 2 lần (serum + kem dưỡng); ở nhóm 2 lần thì chỉ sử dụng kem dưỡng + kem chống nắng). Sau đó, các nhà nghiên cứu thực hiện nghiên cứu thứ 2 để đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của một routine chăm sóc da mặt điển hình có chứa Thiamidol trong một nghiên cứu thực tế (real-world study).

Nghiên cứu đầu tiên là nghiên cứu nửa mặt mù đôi, ngẫu nhiên và có đối chứng, còn nghiên cứu thực tế là nghiên cứu open-label, quan sát và cũng sử dụng các sản phẩm tương tự (serum, kem chống nắng spf 30 và kem dưỡng). Trong cả hai nghiên cứu, những đối tượng bị tăng sắc tố nhẹ – trung bình đã sử dụng các sản phẩm đó trong 12 tuần.

Bảng 2: Tóm tắt 2 nghiên cứu

Bảng 3: Thành phần của các sản phẩm được sử dụng trong nghiên cứu

Kết quả của nghiên cứu 1 cho thấy mức độ nám da và nhám của da được cải thiện đáng kể. Trong đó, việc sử dụng 4 lần mỗi ngày dẫn đến sự cải thiện đáng kể hơn so với chỉ sử dụng 2 lần mỗi ngày. Trong nghiên cứu thực tế , tất cả các thông số được đánh giá, bao gồm tình trạng da và sắc tố da đều cải thiện đáng kể so với ban đầu. Trong cả hai nghiên cứu thì các sản phẩm này đều được dung nạp tốt.

Kết luận cho thấy: việc sử dụng Thiamidol bốn lần mỗi ngày (2 sản phẩm buổi sáng và 2 sản phẩm buổi tối) cải thiện đáng kể tình trạng tăng sắc tố trên khuôn mặt hơn chỉ sử dụng hai lần mỗi ngày và được các đối tượng dung nạp tốt.

Hình 3: Ảnh chụp lâm sáng chứng minh sự cải thiện rõ rệt của tình trạng tăng sắc tố da từ lúc ban đầu đến tuần thứ 12 [14]

Nghiên cứu chia đôi mặt đã chứng minh tần suất sử dụng Thiamidol cao hơn sẽ cho kết quả tốt hơn và sự cải thiện này vẫn tiếp tục diễn ra cho đến khi kết thúc nghiên cứu. Nghiên cứu thứ hai cho thấy khả năng dung nạp tốt của sản phẩm trong routine diễn ra thực tế. Ngoài cải thiện tình trạng tăng sắc tố da thì độ mịn màng, đều màu của da cũng được cải thiện.

Một số dẫn xuất của Resorcinol như Phenylethyl resorcinol và 4-Butylresorcinol cũng cho thấy khả năng làm sáng da khá hiệu quả.

– Phenylethyl resorcinol: làm sáng da hiệu quả [2,15] và có khả năng kháng khuẩn [16], tuy nhiên chưa có nghiên cứu nhiều trên da người

– 4-Butylresorcinol: cũng đc xem là chất có khả năng làm sáng da tốt [2, 17] và có một số nghiên cứu trên da người, nhưng không nhiều [17]:

+ Hai nghiên cứu ngẫu nhiên trên da người đã được tiến hành để xác định kết quả trong các nghiên cứu trong ống nghiệm. Nghiên cứu I có 14 người tham gia và có các vết đồi mồi trên tay. Bốn công thức sản paharm khác nhau được sử dụng mỗi ngày 2 lần để so sánh kết quả: một công thức chứa 0,3% 4-n-butylresorcinol (1), 0,3% hexylresorcinol (2) và công thức thứ ba chứa 0,5% phenylethylresorcinol (3) và công thức thứ 4 là sản phẩm dùng để kiểm soát.

Trong nghiên cứu II, 15 phụ nữ có tuổi từ 53 – 70 than gia để điều trị các đốm đồi mồi trên tay bằng thuốc bôi tại chỗ. Hai vết đồi mồi được điều trị bằng công thức chứa 1% butylresorcinol và 2 vết đồi mồi khác được điều trị bằng giả dược.

+ Kết quả: Trong nghiên cứu 1, trong 8 tuần thì 4-butylresorcinol làm giảm đáng kể sự xuất hiện của các đốm đồi mồi trong khi 4-hexylresorcinol hoặc 4-phenylethylresorcinol cho thấy tác dụng đáng kể sau 12 tuần. Kết quả này gián tiếp khẳng định kết quả của nghiên cứu [2], khi cho thấy 4-butylresorcinol có chỉ số IC50 nhỏ hơn 4-hexylresorcinol và 4-phenylethylresorcinol ở Tyrosinase người, trong khi ở Tyrosinase nấm thì 4-phenylethylresorcinol có chỉ số IC50 tốt hơn cả 4-butylresorcinol.

Trong nghiên cứu thứ hai, các đối tượng đã bôi 1% 4-butylresorcinol lên các vết đồi mồi ở cẳng tay. Sau 4 tuần điều trị, các nốt được điều trị sáng hơn các nốt đối chứng. Sự cải thiện tiếp tục trong toàn bộ thời gian điều trị, và sau 16 tuần, một số vết đồi môi không thể phân biệt được với vùng da xung quanh. Ngay cả sau 4 tuần không điều trị thì các vết đồi mồi đã được điều trị vẫn giữ được độ sáng da đáng kể.

Kết luận cho thấy 4-butylresorcinol là một chất ức chế tyrosinase mạnh ở người với hiệu quả trên da người đáng chú ý. Các sản phẩm bôi ngoài da có chứa 4-butylresorcinol cho thấy hiệu quả mạnh mẽ đối với các đốm đồi mồi, nám da và các chứng tăng sắc tố da khác.

Một số hợp chất khác như Dodecyl Resorcinol thì không có quá nhiều thông tin, tuy nhiên nó được xem là có khả năng ức chế tyrosinase của nấm tốt (tuy nhiên, tyrosinase của người như thế nào thì chưa có thông tin cụ thể)

Nhìn chung, Resorcinol và các dẫn xuất của nó có thể trị một số vấn đề liên quan đến da như hidradenitis suppurativa (Resircinol) và phổ biến hơn trong vấn đề điều trị sắc tố da (Hexylresorcinol, Phenylethyl resorcinol, Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol – Thiamidol và 4-Butylresorcinol), tuy nhiên chỉ có Hexylresorcinol và Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol – Thiamidol là có nhiều chứng cứ thuyết phục hơn trong khả năng làm trắng da (ví dụ như các nghiên cứu trên da người), còn các thành phần còn lại chưa có nhiều nghiên cứu trên da người để chứng minh khả năng của nó. Tuy vậy, Hexylresorcinol và Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol – Thiamidol lại tỏ ra rất hiệu quả trong khả năng ức chế tyrosinase, và đặc biệt là khả năng ức chế của Thiamidol cao hơn Hydroquinone nhiều lần và trong nghiên cứu trên da người thì Thiamidol cũng cho thấy khả năng đó khi chỉ cần 0,2% Thiamidol đã có kết quả tương đương với Hydroquinone 2%, mà Thiamidol lại còn an toàn hơn Hydroquinone nữa chứ! Do chỉ mới được nghiên cứu gần đây nên Thiamidol cũng cần thêm thời gian để các nhà khoa học nghiên cứu thêm các đặc tính khác cũng như phát triển các sản phẩm với công thức phù hợp để giúp nó hoạt động tốt hơn trên da.

Một số lưu ý ngắn gọn về Hexylresorcinol và Thiamidol

– Hexylresorcinol: an toàn trên da, liều lượng thường dùng trong nghiên cứu là là 0,5% – 1%. 0,5% của Hexylresorcinol có khả năng tương đương 2% Hydroquinone [5]

– Thiamidol: an toàn trên da, liều lượng thường dùng trong nghiên cứu là 0,2% (có khả năng tương đương, và hơi nhỉnh hơn Hydroquinone 2%)

Tuy nhiên, một điều mình cần lưu ý đến các bạn là các nghiên cứu về Thiamidol đều được tài trợ bởi Beiersdorf AG (vì không ai khác, Beiersdorf AG (sở hữu brand Eucerin) có độc quyền sáng chế cho hợp chất này). Điều này cũng dễ hiểu, bởi vì các công ty này muốn đảm bảo bí mật công nghệ nên họ sẽ chỉ cho phép những người nội bộ công ty hoặc những người họ tài trợ được phép nghiên cứu.

Theo ý kiến cá nhân, vấn đề sự khác biệt giữa Tyrosinase trên nấm và da người là một điều hoàn toàn có khả năng xảy ra cho nên mình tin tưởng nghiên cứu này ở mặt này (một điều mình phát hiện là nghiên cứu 17 gián tiếp xác nhận sự khác biệt giữa Tyrosinase nấm và Tyrosinase da người ở nghiên cứu 2). Tuy vậy, về số liệu thí nghiệm hay trong nghiên cứu lâm sàng thì mình không thể nhận xét được do không đủ thông tin, tuy nhiên đúng là có khả năng hoạt chất Thiamidol sẽ được thiên vị khi các nghiên cứu lâm sàng đều đc tài trợ bởi Beiersdorf AG.

Còn về phía Hexylresorcinol thì cũng có một số chất thương mại có chứa Hexylresorcinol nên cũng có khả năng các nghiên cứu về Hexylresorcinol được tài trợ. Một số nghiên cứu mình xem qua thì có được tài trợ bởi SkinMedica, tuy nhiên không phải toàn bộ. Tuy nhiên do số lượng nghiên cứu nhiều hơn Thiamidol và một số nghiên cứu không có thông tin đầy đủ nên mình không thể kiểm tra hết được. Mặt khác, thành phần này đã được sử dụng và nghiên cứu từ lâu nên khả năng độc quyền ít hơn.

Mình nhìn nhận vấn đề này ở cả 2 mặt:

– Mặt tốt: Thực hiện nghiên cứu rất tốn kém, do đó việc tài trợ nghiên cứu là điều cần thiết để các nhà nghiên cứu giải đáp được các câu hỏi nghiên cứu mà họ có

– Mặt chưa tốt: các số liệu nghiên cứu có thể ảnh hưởng phần nào.

Về phía mình, mình sẽ sẵn sàng bỏ tiền túi ra trải nghiệm để xem nó có hiệu quả hay không do lợi ích mang lại theo nghiên cứu khá tốt và đặc biệt là an toàn hơn Hydroquinone. Nếu không hiệu quả thì mình sẽ tìm hiểu các hoạt chất khác.

A) Sản phẩm chứa Thiamidol:

Như đã nói ở trên, hiện tại Thiamidol thuộc bằng sáng chế của Beiersdorf AG – công ty sở hữu Eucerin nên thành phần này được độc quyền dùng trong các sản phẩm của Eucerin, đặc biệt là trong dòng Anti-pigment trị sắc tố. Dòng này trị sắc tố tốt, nhưng mình hơi thất vọng vì có cồn và hương liệu nên hầu như da nhạy cảm nên bỏ qua, da thường nhưng bị vấn đề sắc tố thì có thể xem xét:

+ Eucerin Anti-Pigment Dual Serum: Serum giúp đều màu da với Thiamidol. Ngoài ra, sản phẩm còn chứa HA giúp dưỡng ẩm, phái sinh vitC là SAP để tăng cường khả năng sáng da và Vit E để hỗ trợ chống Oxy hóa. Tuy vậy, sản phẩm này không dành cho da nhạy cảm do có cồn và hương liệu

+ Eucerin Anti-Pigment Day SPF30: Kem dưỡng chống nắng bao gồm các màng lọc hóa học phổ biến và có kèm thêm Thiamidol giúp sáng da. Again, sản phẩm này không dành cho da nhạy cảm do có cồn và hương liệu

+ Eucerin Anti-Pigment Night: Tương tự 2 sản phẩm kia trong dòng Anti-Pigment, sản phẩm kem dưỡng có Thiamidol giúp sáng da, dưỡng ẩm với Squalane và Glycerin và làm dịu da với B5, phù hợp cho da thường – da khô

+ Eucerin Anti-Pigment Spot Corrector: Sản phẩm treatment giúp trị thâm, nám bằng cách bôi 1 vùng nhỏ ngay vị trí thâm, nám. Sản phẩm này không hương liệu (hú hồn!), nhưng có cồn, nhưng sử dụng ở 1 vùng nhỏ thì không sao, cồn cũng giúp cho sản phẩm thấm nhanh và layer dễ dàng

+ Eucerin Hyaluron-Filler + Elasticity 3D Serum: Serum chứa HA và Thiamidol giúp làm đều màu da, dưỡng ẩm cho da. Tuy nhiên, lần nữa lại có hương liệu và cồn khô

B) Sản phẩm chứa Hexylresorcinol:

Hexylresorcinol đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều sản phẩm mỹ phẩm, ví dụ như Murad, Image, RoC, MartiDerm…

+ MartiDerm Pigment Zero DSP Serum Illuminator: Serum chứa Hexylresorcinol và Sodium Phytate giúp ức chế tyrosinase hiệu quả, đồng thời chứa 1 số chiết xuất giúp chống Oxy hóa. Sản phẩm có cồn giúp thấm nhanh, nhưng da nhạy cảm nên chọn sp khác nè.

+ Murad Vita-C Glycolic Brightening Serum: Serum chứa 3 dẫn xuất Vitamin C đồng thời với Hexylresorcinol giúp làm sáng da hiệu quả. Ngoài ra, sản phẩm còn chứa nhiều thành phần tốt khác như Urea và các thành phần chống Oxy hóa. Không côn không hương liệu – da nhạy cảm vẫn dùng đc! Điểm 10 cho sự chất lượng

+ Image Iluma Intense Lightening Serum: Một serum cũng không kém cạnh Murad – sản phẩm ngoài chứa Hexylresorcinol còn chứa Azelaic acid và 2 dẫn xuất vit C là SAP và MAP + chiết xuất cam thảo để giúp làm sáng da. Sản phẩm cũng chứa nhiều chiết xuất làm dịu da và chống Oxy hóa. Và điều tốt là sản phẩm không chứa cồn và hương liệu

+ RoC Multi-Correxion 5-In-1 Restoring Night Cream: Kem dưỡng đêm chứa Hexylresorcinol + dẫn xuất Vitamin C Ascorbyl Glucoside để làm sáng da. Hơi đáng tiếc là sản phẩm có hương liệu nên bạn nào nhạy cảm hương liệu nên chọn bổ sung sản phẩm khác nhé

A) Research

[1] Saeedi, M., Eslamifar, M., & Khezri, K. (2019). Kojic acid applications in cosmetic and pharmaceutical preparations. Biomedicine & Pharmacotherapy, 110, 582-593.

[2] Mann, T., Gerwat, W., Batzer, J., Eggers, K., Scherner, C., Wenck, H., … & Kolbe, L. (2018). Inhibition of human tyrosinase requires molecular motifs distinctively different from mushroom tyrosinase. Journal of Investigative Dermatology, 138(7), 1601-1608.

[3] Boer, J., & Jemec, G. B. E. (2010). Resorcinol peels as a possible self‐treatment of painful nodules in hidradenitis suppurativa. Clinical and Experimental Dermatology: Clinical dermatology, 35(1), 36-40.

[4] Ahn, J., Kim, S. G., Kim, M. K., Kim, D. W., Lee, J. H., Seok, H., & Choi, J. Y. (2016). Topical delivery of 4-hexylresorcinol promotes wound healing via tumor necrosis factor-α suppression. Burns, 42(7), 1534-1541.

[5] Chaudhuri, R. K. (2015). Hexylresorcinol: Providing skin benefits by modulating multiple molecular targets. In Cosmeceuticals and Active Cosmetics (pp. 71-81). CRC Press.

[6] Philipp‐Dormston, W. G., Vila Echagüe, A., Pérez Damonte, S. H., Riedel, J., Filbry, A., Warnke, K., … & Nippel, G. (2020). Thiamidol containing treatment regimens in facial hyperpigmentation: An international multi‐center approach consisting of a double‐blind, controlled, split‐face study and of an open label, real‐world study. International Journal of Cosmetic Science.

[7] Lynch, B. S., Delzell, E. S., & Bechtel, D. H. (2002). Toxicology review and risk assessment of resorcinol: thyroid effects. Regulatory toxicology and pharmacology, 36(2), 198-210.

[8] Won, Y. K., Loy, C. J., Randhawa, M., & Southall, M. D. (2014). Clinical efficacy and safety of 4-hexyl-1, 3-phenylenediol for improving skin hyperpigmentation. Archives of dermatological research, 306(5), 455-465.

[9] Yeung, D., Kantor, S., Nacht, S., & Gans, E. H. (1983). Percutaneous absorption, blood levels, and urinary excretion of resorcinol applied topically in humans. International journal of dermatology, 22(5), 321-324.

[10] Bontemps, H., Mallaret, M., Besson, G., Bochaton, H., & Carpentier, F. (1995). Confusion after topical use of resorcinol. Archives of dermatology, 131(1), 112-112.

[11] Pascual, J. C., Encabo, B., de Apodaca, R. F. R., Romero, D., Selva, J., & Jemec, G. B. (2017). Topical 15% resorcinol for hidradenitis suppurativa: an uncontrolled prospective trial with clinical and ultrasonographic follow-up. Journal of the American Academy of Dermatology, 77(6), 1175-1178.

[12] Vachiramon, V., Kositkuljorn, C., Leerunyakul, K., & Chanprapaph, K. (2020). Isobutylamido thiazolyl resorcinol for prevention of UVB‐induced hyperpigmentation. Journal of Cosmetic Dermatology.

[13] Arrowitz, C., Schoelermann, A. M., Mann, T., Jiang, L. I., Weber, T., & Kolbe, L. (2019). Effective tyrosinase inhibition by thiamidol results in significant improvement of mild to moderate melasma. Journal of Investigative Dermatology, 139(8), 1691-1698.

[14] Philipp‐Dormston, W. G., Vila Echagüe, A., Pérez Damonte, S. H., Riedel, J., Filbry, A., Warnke, K., … & Nippel, G. (2020). Thiamidol containing treatment regimens in facial hyperpigmentation: An international multi‐center approach consisting of a double‐blind, controlled, split‐face study and of an open label, real‐world study. International Journal of Cosmetic Science.

[15] Zhang, Y., Sil, B. C., Kung, C. P., Hadgraft, J., Heinrich, M., Sinko, B., & Lane, M. E. (2019). Characterization and topical delivery of phenylethyl resorcinol. International journal of cosmetic science, 41(5), 479-488.

[16] Romagnoli, C., Baldisserotto, A., Vicentini, C. B., Mares, D., Andreotti, E., Vertuani, S., & Manfredini, S. (2016). Antidermatophytic action of resorcinol derivatives: ultrastructural evidence of the activity of phenylethyl resorcinol against Microsporum gypseum. Molecules, 21(10), 1306.

[17] Kolbe, L., Mann, T., Gerwat, W., Batzer, J., Ahlheit, S., Scherner, C., … & Stäb, F. (2013). 4‐n‐butylresorcinol, a highly effective tyrosinase inhibitor for the topical treatment of hyperpigmentation. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 27, 19-23.

[18] Cordes, P., Sun, W., Wolber, R., Kolbe, L., Klebe, G., & Röhm, K. H. (2013). Expression in non-melanogenic systems and purification of soluble variants of human tyrosinase. Biological chemistry, 394(5), 685-693.

B) Others

[O1] https://en.wikipedia.org/wiki/Resorcinol#cite_note-6

[O2] https://www.refinery29.com/en-us/2017/03/144558/resorcinol-adult-acne-treatment-risks